Tecnología e Investigación Llevada a cabo por científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas

Inducida la regresión en tumores de pulmón causados por el oncogén KRAS en ratones

— Madrid 8 Sep, 2020 - 4:50 pm

Científicos del grupo de Oncología Experimental del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han logrado la remisión completa en un 25 por ciento de los tumores de pulmón causados por el oncogén KRAS en ratones, mediante la inactivación de CDK4 y RAF1, dos genes que actúan a diferentes niveles en la vía de señalización de este oncogén.

Además, esta combinación terapéutica frena el crecimiento tumoral en el 100 por cien de los casos. En este trabajo, el equipo del CNIO exploró una aproximación que consiste en inactivar dos genes que forman parte de la ruta de señalización de KRAS, CDK4 y RAF1.

“Y esta estrategia sí ha funcionado”, apunta la doctora Mónica Musteanu, que es una de los autores principales de este estudio. Trabajando en modelos de ratón para cáncer de pulmón causado por una combinación de dos mutaciones, la activación del oncogén KRAS y la eliminación del gen supresor p53, dos de los genes mas frecuentemente mutados en el cáncer humano, lograron que el 100 por cien de los tumores disminuyan su tamaño y que un cuarto de ellos remita completamente.

Además, los investigadores confirmaron en ratones sanos que “esta estrategia terapéutica no compromete el funcionamiento normal del organismo”. Aún así, un porcentaje de tumores fueron capaces de sobrevivir en ausencia de CDK4 y RAF1. Sin embargo, los científicos consiguieron identificar los mecanismos moleculares que desencadenaban esta resistencia y que impedían la remisión total: la activación de la ruta PI3K, esencial en cáncer, y el silenciamiento mediante la metilación de varios genes supresores tumorales.

Inducir tumores más agresivos

“Ambos mecanismos pueden ser neutralizados terapéuticamente: por un lado, mediante inhibidores de PI3K, y, por otro, desmetilando selectivamente los genes supresores tumorales para reactivar así su función”, explica Laura de Esteban, que es la primera autora de este trabajo publicado en la revista PNAS.

Para llevar a cabo este estudio, el equipo del CNIO empleó un modelo de ratón que reproduce fielmente la enfermedad humana, induciendo el tumor mediante la activación del oncogén KRAS y desactivando el supresor tumoral p53 para inducir tumores más agresivos, una combinación responsable de un alto porcentaje de los adenocarcinomas de pulmón humanos. A continuación, una vez formado el tumor, los genes son inactivados en el ratón de forma sistémica de la misma manera que un paciente recibiría el tratamiento tras el diagnóstico.