Política y Sociedad Especialmente en futuros receptores de trasplante de pulmón

Investigadores de enfermedades pulmonares raras demandan el uso de pruebas diagnósticas

Investigadores de enfermedades pulmonares raras han demandado el uso de pruebas diagnósticas disponibles para los síndromes teloméricos, durante el simposio internacional sobre diagnóstico y terapias de enfermedades con acortamiento telomérico, organizado por la Fundación Ramón Areces y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).

Rosario Perona y José María Molina

Al encuentro, celebrado los días 20 y 21 de septiembre, acudieron especialistas de Estados Unidos, Reino Unido, México y Francia, además de España. También participó en el mismo la directora del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), la doctora María Blasco.

Compromiso reeditado

En la apertura del simposio, el miembro del Consejo de Ciencias de la Vida de la Fundación Ramón Areces, José María Medina, declaró el compromiso de su entidad con la investigación para el conocimiento y el tratamiento de las enfermedades raras. Con un esfuerzo, precisó, materializado en nueve millones de euros destinados a 80 proyectos, y en paralelo al acuerdo suscrito con CIBERER para la celebración de dos simposios internacionales cada año sobre estas patologías.

El simposio, que también contó con la colaboración de la Sociedad Española Terapia Génica y Celular y CIBERES, fue coordinado por la investigadora del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), la doctora Rosario Perona, y la científica del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES) del Instituto de Salud Carlos III, la neumóloga María Molina Molina.

Fibrosis y disqueratosis

Rosario Perona y María Molina consideraron una prioridad avanzar en la investigación y el conocimiento de las bases moleculares de enfermedades como la disqueratosis congénita, la fibrosis pulmonar, la ataxia telangiectasia y los síndromes de Werner y Bloom, caracterizadas todas ellas por ofrecer acortamiento telomérico, algo que deriva en una incapacidad clara de las células madre de los tejidos afectados para mantener su funcionalidad.

A ello le sumaron la inexistencia de tratamientos curativos en la actualidad, con el precisión de que los telómeros son los extremos distales de los cromosonas y que la senescencia es el fenómeno con el que se inicia el envejecimiento celular.

Mary Armanois

Hay que medir los telómeros

La coordinadora del simposio, María Molina Molina, presentó a la investigadora del Hospital Johns Hopkins de Baltimore (Estados Unidos), la doctora Mary Armanios, quien describió un primer estudio sobre antecedentes con fibrosis pulmonar idiopática (IPF), que afecta a unas 100.000 personas en su país, con una mortalidad similar a la que provoca el cáncer de páncreas y supervivencias de apenas tres años tras el diagnóstico.

Un riesgo que la doctora puso en relación con una decena de genes asociados al envejecimiento y el acortamiento de los telómeros. Entre estos genes, citó TERT, TR, DKC1, TINF2, RTEL1, PARN, NAF1 y SFTPC/A2, junto a un 67 por ciento de genes desconocidos.

Dentro de la patogénesis, paralela a fallos en trasplante, Armanois observó que los ratones modificados, expuestos a daño por tabaco, desarrollaron enfisema, una patología más prevalente que la citada fibrosis. Mientras que, acerca de los fenotipos, distinguió la ponente que los fumadores tienden a sufrir enfisema, mientras que la ausencia de tabaquismo deriva en fibrosis pulmonar idiopática cuando esta aparece.

María Blasco

Anticipación genética

Según Armanois, ya no se atribuye la fibrosis pulmonar idiopática a posibles enfermedades autoinmunitarias, ni se trata con inmunodepresión. De forma que, canónicamente, hoy se acepta que la longitud telomérica está directamente relacionada con la fibrosis.

Por esa razón, ella misma se puso a la tarea de medir dichos telómeros a escala nacional en Estados Unidos. Con ese fin utilizó técnicas como la citometría, FISH y FISH de flujo en individuos por encima de los 60 años de edad. Con la conclusión de que una longitud por encima del percentil 90 tiene valor predictivo de no padecer la patología en edades tempranas.

Con la idea de anticiparse genéticamente a las enfermedades, Armanois comentó otras investigaciones en anemia aplásica y longitud de telómeros, junto a otros estudios sobre el efecto del andrógeno en esa longitud telomérica.

Pese a esos descubrimientos, la especialista lamentó que la medicina regenerativa no seatodavía aplicable al pulmón porque sus células no se recuperan bien y faltan modelos animales consolidados. Así como existen ciertas controversias sobre la necesidad de hacer o no biopsias abiertas en paciente.

En sentido opuesto, sin embargo, consideró Armanois necesario medir los telómeros en los pacientes candidatos a trasplante de pulmón, procedimiento siempre el más caro de todas las intervenciones con sustitución, además de conocerse una repercusión negativa de dicho acortamiento en las células T, concluyó Armanois.

María Molina Molina

Usar biomarcadores

Durante su turno, la coordinadora del encuentro y neumóloga del Hospital Universitario de Bellvitge, María Molina, recordó que la fibrosis pulmonar es una de las muchas enfermedades raras que están asociadas al acortamiento de los telómeros y que puede detectarse precozmente con una sencilla analítica de sangre, mediante la cual se analiza el ADN y se comprueba un biomarcador de coste asumible.

Lamentó Molina, sin embargo, que este avance no esté disponible en el entorno clínico, al no estar cubierta esta prueba diagnóstica por el Sistema Nacional de Salud (SNS). En ese sentido, reprochó que los profesionales sanitarios de los centros de salud y los hospitales no dispongan de esta opción clínica que permite detectar pacientes de manera temprana, a diferencia de lo que ocurre en Estados Unidos. Un hecho grave, discurrió, dado que esta prueba resulta esencial para diagnosticar la enfermedad y confirmar la indicación de trasplante de pulmón.

Dentro de esa preocupación, incluyó Molina que lo anterior viene respaldado por la literatura científica ya publicada, cuya falta de difusión se traduce todavía en escasos estudios genéticos a los posibles pacientes y muchos diagnósticos tardíos.

Sobre el actual arsenal terapéutico contra la IPF, Molina precisó que actualmente se compone de dos fármacos antifibróticos: pirfenidona (Esbriet) y nintedanib (Ofev). Y añadió que se estudian potenciales combinaciones con otros medicamentos, tal como ocurre en cáncer.

Patrick Revy

Importancia de los estudios familiares

La doctora Molina confirmó que la severidad del acortamiento telomérico debe poner en marcha al equipo multidisciplinar con la urgencia de hacer un adecuado estudio de la familia que ayude a describir la situación de cada paciente concreto.

También incidió la neumóloga en la tardanza que se produce en la aprobación de la financiación de pruebas diagnósticas en enfermedades raras, en contraste con lo rápido que se incorporan los avances en cáncer a la cartera de prestaciones.

Por otro lado, según Molina, ya se vio en 2012 que el acortamiento telomérico podría duplicar el riesgo de fibrosis pulmonar idiopática en individuos más jóvenes de los habituales, con mayor frecuencia también de fibrosis ideopática leve.

Esto dio lugar, tal como informó, a un modelo de probabilidades, con virtual beneficio para la eficiencia clínica dado que esta patología favorece el fracaso en trasplante pulmonar. De igual forma, esta neumóloga atisbó que el abordaje clínico debe ser distinto en fibrosis idiopática familiar que en los casos esporádicos.

Experimentación con telómeros en ratones

Alargar los telómeros

La directora del CNIO, la doctora María Blasco, centró su charla en los modelos animales que detectan acortamientos teloméricos en la raíz del envejecimiento implicado en enfermedades neurodegenerativas, celulares y cardiovasculares.

Tal como describió, el déficit de la telomerasa reduce la capacidad de las células para regenerar tejidos, de forma que la expresión telomérica podría ser una diana destinada a frenar el envejecimiento y la génesis del cáncer.

Para Blasco, la activación de telomerasa parece aumentar la supervivencia en ratones humanizados, mediante el uso de vectores génicos. En esos experimentos, se observó que manejar el binomio AAV9-TERT en roedores logró mejorar su estado de salud y alargarles la vida. Así mismo, también confirmó que se pueden alargar los telómeros con el estudio de la epigenética en células pluripotentes. Con la conclusión de que tal alargamiento redunda en una evidente contención de la carcinogénesis.

La directora del CNIO también reparó en que el alargamiento de telómeros aporta una mayor protección contra el infarto de miocardio y la anemia aplásica. Y resumió su planteamiento con la reflexión de que el uso de AAV9-TERT muestra mejoría en fibrosis pulmonar idiopática, en ratones salvajes. A ello añadió que el estudio del oncogen K-Ras, asociado a telomerasa expresada, no parece provocar aceleración en los tumores en pulmón.

Moises Selman

Apuntando al epitelio

El especialista del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias ‘Ismael Cosío Villegas’ de Ciudad de México, Moises Selman, situó la fibrosis pulmonar idiopática dentro de un tronco de enfermedades intersticiales del pulmón, con rasgos comunes como la reducción de la función respiratoria y ciertas opacidades difíciles de concretar, cuyo diagnóstico se puede afinar con t0mografía, en forma de colmenas o fosas, además de la mala evolución que desemboca en fallecimiento a los pocos años del diagnóstico.

También Selman describió un claro comportamiento aberrante de las células epiteliales manifestado con inflamación, dada su respuesta a bleomicina. De manera que la activación de fibroblastos que rodean a las células alveolares también guarda relación con un comportamiento deficiente del epitelio, manifestado en numerosas mutaciones genéticas.

Al observar la relación entre edad elevada del paciente y la fibrosis pulmonar idiopática, Selman detalló la falta de fuerza en las células alveolares, caracterizadas por tener telómeros cortos, con tendencia a la senescencia y resistencia a la apoptosis, o muerte celular. Momento en que comentó las diferencias más significativas entre la fibrosis en hígado y la de pulmón.

Para Selman, la senescencia en sí misma es un proceso natural involucrado tanto en la neoplasia como en la regeneración celular, con eliminación de las células envejecidas por los macrófagos. Sin embargo, también estimó que la epigenética y la edad avanzada corrompen este mecanismo, lo que da lugar a fibrosis observable en ratones envejecidos en los que tiene importancia el fenotipo secretor de cada individuo.

Carlos Lines

Apoyo psicológico

En nombre de los pacientes habló el representante de la Asociación de Familiares y Enfermos de Fibrosis Pulmonar Idiopática (AFEFPI), Carlos Lines. Dentro de su defensa del movimiento asociativo de pacientes basada, entre otras cosas, en el apoyo psicológico que dan a las personas afectadas y la interlocución que realizan con las administraciones.

Sobre la enfermedad citó una prevalencia en España de 7.000 pacientes, que sufren cicatrización del tejido pulmonar hasta que falla la función respiratoria y es preciso recibir oxígeno las 24 horas del día y la noche.

Elogió Lines el trabajo especializado que se hace los hospitales de Bellvitge y La Princesa de Madrid, aunque lamentó que la fibrosis pulmonar idiopática no tiene un abordaje equitativo en el país.

También pidió el representante de pacientes que se logre una adecuada financiación para la patología y que se potencie la investigación hasta lograr una cura para esta fibrosis. Por eso, renunció que la pirfenidona llegó mucho más tarde a España que, por ejemplo, a Alemania.

Rosario Perona

Disqueratosis congénita

La otra coordinadora del simposio, la doctora Perona, pidió que se realice un análisis genético a los pacientes con disqueratosis congénita, otra patología poco frecuente relacionada con los acortamientos teloméricos. Un análisis a realizar en los centros de salud para disponer de diagnósticos precisos y poder ofrecer tratamientos personalizados. Habida cuenta, llamó la atención, de que esta patología degenera en fibrosis pulmonar.

En el terreno científico, Perona señaló al peptido GSE24.2 como factor de activación del gen TERT. La expresión de dicho péptido se acompaña, según afirmó, de daño telomérico, en un proceso afortunadamente reversible, de manera que es posible reducir el estrés oxidativo ya que GSE4 activa SOD1, según comentó.

Para Perona, GSE24.2 y GSE4 permiten una bajada de la senescencia. Así, se puede inhibir el daño en el ADN dentro de las células alveolares de ratas de laboratorio, con acompañamiento de bleomicina. Concretamente, afirmó que GSE4 permite la descarga de nanopartículas en las células alveolares, dentro de un protocolo terapéutico, por lo que GSE4 puede ser tenido como un buen biomarcador.

Guillermo Guenechea

Completó la presentación de Perona, el investigador del Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), el doctor Guillermo Guenechea, que repasó los últimos artículos publicados sobre disqueratosis congénita y fracaso en trasplante de células hematopoyéticas. Para ello, repasó aspectos importantes de la anemia de Fanconi, patología caracterizada por su alta morbi-mortalidad, además de fallo en trasplante de médula ósea.

Al filo de la genética

Junto a otros especialistas, participó en el simposio internacional el doctor Patrick Revy, del Institute Imagine de París (Francia), con una disertación sobre el efecto de la deficiencia del gen RTEL1 en los desórdenes teloméricos.

Inderjeet Dokal

Igualmente, el especialista del Centro de Estudios Genómicos y Salud Infantil del Instituto Blizard de Reino Unido, el doctor Inderjeet Dokal, puso en relación la disqueratosis congénita y ciertas alteraciones hematológicas. Guenechea también apuntó a que la edición genética mediante CRISP tiene un gran potencial respecto a la citada anemia.

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