El mirador advertencia sobre el uso inadecuado de la tecnología

Diagnóstico prenatal con ADN fetal en sangre materna. Da información fetal pero también maternal

Juan Gérvas

En ocasiones, y todo parece indicar que con más frecuencia de la necesaria, se usa la tecnología alegremente sin informar adecuadamente de sus posibles consecuencias.

Síntesis

La paciente, de 37 años, está embarazada por segunda vez. Del embarazo anterior tuvo una niña sana. En ambos casos la fertilización fue in vitro para selección genética, pues ambos progenitores son portadores de fibrosis quística. En el diagnóstico prenatal con ADN fetal en sangre materna hay resultados sugerentes de anomalías fetales, pero la amniocentesis revela un feto femenino sano y se decide proseguir hasta el final el embarazo. Se hacen tres RMN (resonancia magnética nuclear) que demuestran nódulos hepáticos; los análisis hepáticos son normales. Tras el parto por cesárea se estudia a la madre a fondo y se diagnostica un cáncer de colon con metástasis en hígado por el que muere la paciente a los diez meses de haber dado a luz http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ccr3.1051/full

El diagnóstico prenatal con determinación de ADN fetal en sangre materna informa de la genética del feto, pero también de la genética de la madre y eso hay que advertirlo a la embarazada y considerarlo como buena práctica ética http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/0167482X.2017.1286643  https://www.nature.com/articles/gim2017219

Es un problema ético, pues la probabilidad de diagnosticar alteraciones de importancia en la madre es de 10 por 100.000 (en 450.000 mujeres hubo 43 casos y 18 de éstos, el 42%, llevaron al diagnóstico de cáncer materno) http://clinchem.aaccjnls.org/content/early/2017/10/04/clinchem.2017.277517

En general, respecto al feto, si no hay alteraciones del ADN fetal libre en la sangre materna, es casi seguro que no haya alteraciones cromosómicas en el feto. Con ello se evitan muchas pruebas agresivas tipo amniocentesis, especialmente en embarazadas de más de 35 años.

Si hay alteraciones del ADN fetal en sangre materna no siempre hay alteraciones en el feto (la prueba tiene bajo valor predictivo positivo). Es decir, es una prueba de cribado, no diagnóstica http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1471-0528.14050/full

El diagnóstico prenatal con determinación de ADN fetal en sangre materna es una prueba de cribado, no diagnóstica

SITUACIÓN CLÍNICA: Alba, de 24 años, licenciada en matemáticas, con puesto de trabajo en una financiera, en Gerona, tiene un seguro privado que le da “todo” durante el embarazo. Por eso le han ofrecido una prueba no invasiva para determinar si el feto va bien. Se trata, le han explicado, de utilizar la sangre materna para analizar el ADN, el material genético, del feto. Alba ha preguntado: “O sea, ¿el feto me invade?”. “No exactamente, son trozos libres de ADN que provienen de células de la placenta”. Tras hablarlo con su pareja, Alba se sometió a la prueba. El resultado fue alarmante “Hay anomalías que sugieren un síndrome de Down”. En seguida se hizo una amniocentesis, después de advertirles a Alba y a su pareja que podían perder el feto, con una probabilidad de un 1 ó 2% de los casos. Todo salió bien, y el resultado fue de normalidad. Pero el asunto se complicó pues los resultados también habían sido anormales para el propio ADN de Alba: “Puede que tenga usted alguna anomalía”, le dijeron. “Algo que esté liberando a la sangre ADN anormal”. “¿Tengo un alienígena dentro?” preguntó Alba, harta e irónica. “No, puede que tenga un tumor, un cáncer”, dijo a lo bruto el médico.

PREGUNTA: Las pruebas de análisis de ADN fetal en sangre materna ¿pueden dar resultados respecto a la madre?

RESPUESTA: Sí. Pueden revelar alteraciones genéticas de la propia madre, como la presencia de ADN tumoral.

COMENTARIO:

 Introducción

La fecundación se produce en la trompa de Falopio. Los espermatozoides ascienden por la cavidad interior del útero y pasan a la trompa[1], donde uno de ellos se fusiona con el óvulo para producir el cigoto. El cigoto[2] (una célula) empieza a dividirse hasta formar una especie de mora microscópica, la mórula (hasta 16 células). La mórula pronto desarrolla dos grupos de células y forma el blastocito. El grupo más interno del blastocito dará lugar al embrión y el más externo a la placenta.

El blastocito “rueda” y “cae” en la cavidad uterina aproximadamente a los 5 días de la fecundación. En dos o tres días se implantará en la pared posterior de dicha cavidad, en su capa superficial, el endometrio.

El endometrio se encuentra maduro y muy irrigado tras el pico hormonal que provocó la ovulación, y por ello el blastocito encuentra una especie de superficie mollar en la que hace “un nido”. Es decir, se adhiere e implanta y pronto invade agresivamente el endometrio hasta provocar la rotura de vasos maternos, y a veces una hemorragia que remeda una menstruación. A los 14 días de la fecundación, el blastocito ha finalizado la implantación y comienza la formación de la placenta.

La placenta

La placenta (“torta plana”, en latín) es el órgano que permite al feto recibir nutrientes y oxígeno y eliminar desechos. Se empieza a formar a las dos semanas de la fecundación y a los tres meses está totalmente diferenciada, con una parte materna y otra fetal[3].

La placenta tiene unas vellosidades, las vellosidades coriónicas (como “dedos” incrustados en el endometrio), que terminan formando una especie de árbol frondoso muy vascularizado.

La placenta permite el paso de algunas células maternas al feto, y de muchas células fetales a la madre. Estas células fetales acaban instalándose en distintos tejidos de la madre y persisten incluso después del parto lo que conlleva “micro-quimerismo”, en el sentido de que la mujer tiene en su cuerpo células con material genético que no es el suyo[4].

ADN fetal libre, o desnudo, en la sangre materna

Algunas células de las vellosidades coriónicas placentarias, del feto, acaban muriendo espontáneamente y su material genético, ADN, pasa a la sangre de la madre a partir de la quinta semana de embarazo; a las diez semanas aproximadamente, el 10% del ADN libre en la sangre materna es de procedencia fetal. Tras el parto, el ADN libre fetal desaparece de la sangre de la madre.

Se puede hacer un análisis en la sangre de la madre y determinar la presencia de ADN libre (fuera de las células propias de la sangre, como glóbulos rojos y leucocitos). Con el análisis del ADN libre fetal en sangre materna se pueden determinar alteraciones cromosómicas[5] (aneuploidía y otras) y genéticas en general, el sexo del feto, el Rh, y otras características. En inglés de denomina “non invasive prenatal testing”, NIPT (prueba prenatal no invasiva), y es muy fiable en cuanto a excluir alteraciones, a su valor predictivo negativo.

Es decir, si no hay alteraciones del ADN fetal libre en la sangre materna, es casi seguro que no haya alteraciones en el feto. Con ello se evitan muchas pruebas agresivas tipo amniocentesis, especialmente en embarazadas de más de 35 años.

Si hay alteraciones del ADN fetal en sangre materna, no siempre hay alteraciones en el feto (la prueba tiene bajo valor predictivo positivo). En la práctica, se calcula que hay errores en el 33% de los casos; es decir, en un tercio de los casos hay alteraciones del ADN fetal en sangre materna pero el resultado de la amniocentesis es normal. Naturalmente, la  discordancia es mayor si las pruebas se hacen en mujeres jóvenes, en las que la probabilidad de alteración fetal es muy baja. En las embarazadas mayores hay menos errores.

Si hay alteraciones en los resultados del ADN fetal libre en sangre materna, se precisa confirmación diagnóstica propiamente dicha

En todo caso, el análisis del ADN fetal libre en la sangre materna no es una prueba diagnóstica, sino de cribado. Es decir, “criba” a las que probablemente no tengan nada y las separa de las que probablemente tengan alteraciones fetales. Si el resultado es negativo no se suele hacer nada más, pues la prueba tiene un alto valor predictivo negativo. Si la prueba demuestra alteraciones en el ADN fetal, después hay que comprobar tales anomalías, bien con pruebas de cromosomopatías[6] clásica, bien con amniocentesis[7].

En los casos falsos positivos, cuando hay discordancia entre el análisis del ADN fetal libre en sangre materna y la amniocentesis (resultados anormales en el ADN fetal libre en sangre materna y normales del feto), puede haber múltiples causas que lo expliquen. Por ejemplo, una anomalía cromosómica limitada en la placenta (“mosaico”), un grupo de células fetales placentarias anormales que se limitan a un pequeño espacio, sin mayor importancia. Este mosaico puede estar en relación con un “mellizo” que no se formó (un embarazo doble, en el que uno de los embriones no se desarrolló y se reabsorbió). En otros casos, es material procedente de trasplante, como ha sucedido, por ejemplo, cuando la embarazada había recibido un trasplante de varón (en un caso concreto de riñón) y se determinó que el sexo del feto era de varón (por la presencia del cromosoma Y) siendo en realidad del sexo femenino. Algunas células del trasplante liberaron su ADN a la sangre materna.

Los análisis del ADN libre pueden dar resultados del ADN libre materno pues se estudia todo el ADN libre (fetal y materno)

En otros casos se pueden determinar anomalías cromosómicas de la propia madre, que nadie conocía ni sospechaba; por ejemplo, síndrome de DiGeorge y enfermedades de los cromosomas sexuales.

Con más frecuencia se puede determinar que los resultados anormales del análisis de ADN en la sangre materna dependen de la existencia de ADN materno de un cáncer sin diagnosticar. Ello lleva a estudios a fondo que a veces (aproximadamente en la mitad de los casos) no logran encontrar el cáncer hasta que da síntomas, en general después del parto. En otros ocasiones adelantan el diagnóstico pero no mejoran el pronóstico.

Resumen

En resumen: el análisis de ADN fetal libre en sangre materna puede dar resultados discordantes con la amniocentesis y ello implica graves dilemas clínicos y éticos. Es encarnizamiento médico con la mujer el hacer dicho análisis en embarazadas de bajo riesgo y, en todo caso, el no advertir e informar sobre la información general que puede dar el análisis.

¿QUÉ HACER?

Mantenerse informada acerca de los métodos de cribado de cromosomopatías y alteraciones del ADN. No someterse a las pruebas de cromosomopatías si no hay factores de riesgo, como edad avanzada. Exigir información completa acerca del valor predictivo de las pruebas tanto para el feto como para la propia embarazada.

PARA TERMINAR:

Los científicos y profesionales sanitarios son en gran parte simples “aprendices de brujos”. Así, manejan potentísima tecnología con una alegría irresponsable que causa daños muchas veces irreparables. No es que la tecnología en sí sea dañina, sino que lo es su aplicación. Buen ejemplo es el uso del análisis de ADN fetal en sangre materna sin informar debidamente sobre sus posibles consecuencias. Se da por sentado su bondad y se aplica sin más.

Vale la pena repetirlo: a veces los científicos y profesionales sanitarios son en gran parte simples y dañinos “aprendices de brujos”.

NOTA FINAL

Este texto procede del libro “El encarnizamiento médico con las mujeres. 50 intervenciones sanitarias excesivas y cómo evitarlas” Gérvas J, Pérez-Fernández M.   http://linceediciones.com/es/libro/encarnizamiento-medico-las-mujeres/

Enlaces a bibliografía básica sobre el análisis de ADN fetal en sangre materna, y amniocentesis

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ccr3.1051/full

http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/0167482X.2017.1286643

http://www.juntadeandalucia.es/salud/servicios/contenidos/nuevaaetsa/up/AETSA_2011_2_7_Diagnostico_aneuploidias.pdf

http://clinchem.aaccjnls.org/content/early/2017/10/04/clinchem.2017.277517

http://www.cdc.gov/genomics/public/features/prenatal.htm

http://www.nature.com/news/pregnancy-prepare-for-unexpected-prenatal-test-results-1.17655 …

http://www.biomedcentral.com/1741-7015/13/129/abstract …

http://apps.who.int/rhl/pregnancy_childbirth/fetal_disorders/prenatal_diagnosis/CD003252_Oladapot_com/es/

https://www.elpartoesnuestro.es/informacion/embarazo/amniocentesis-y-biopsia-corial

https://www.mja.com.au/journal/2015/203/2/non-invasive-prenatal-testing-new-era-reproductive-medicine …

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/bies.201500059/full

 

[1]     Para saber más, pregunta 45: En España, ¿tiene sentido la prevención (cribado, diagnóstico precoz) del cáncer de cuello de útero? “El encarnizamiento médico con las mujeres. 50 intervenciones sanitarias excesivas y cómo evitarlas” Gérvas J, Pérez-Fernández M.   http://linceediciones.com/es/libro/encarnizamiento-medico-las-mujeres/

[2]     El cigoto es una sola célula, pero insólitamente grande, de una décima de milímetro, visible al ojo desnudo (sin microscopio ni lupa). La mayoría de las células humanas  tienen un volumen mil veces menor.

[3]     La placenta produce hormonas que contribuyen al mantenimiento del embarazo: estrógenos, progesterona, gonadotropina coriónica humana y lactógeno placentario humano. La gonadotropina se elimina por la orina y es la que se emplea para el diagnóstico de embarazo.

[4]     Se atribuye a este “microquimerismo” la mayor frecuencia de enfermedades auto-inmunes en la mujer, tipo lupus eritematoso, artritis reumatoide y otras.

[5]     Para saber más, pregunta 26: ¿Qué ventajas tiene la determinación de cromosomopatías en el embarazo? “El encarnizamiento médico con las mujeres. 50 intervenciones sanitarias excesivas y cómo evitarlas” Gérvas J, Pérez-Fernández M.   http://linceediciones.com/es/libro/encarnizamiento-medico-las-mujeres/

[6]     Para saber más, pregunta 26: ¿Qué ventajas tiene la determinación de cromosomopatías en el embarazo? “El encarnizamiento médico con las mujeres. 50 intervenciones sanitarias excesivas y cómo evitarlas” Gérvas J, Pérez-Fernández M.   http://linceediciones.com/es/libro/encarnizamiento-medico-las-mujeres/

[7]     Se podría hacer también biopsia de las vellosidades coriónicas, pero serían de las mismas células que han dado lugar a las muestras de ADN fetal libre en sangre materna (de células fetales de la placenta, procedentes del grupo exterior de células del blastocito). Por eso es mejor hacer la amniocentesis, que permite estudiar el propio ADN del feto a partir de células suyas eliminadas y flotantes en el líquido amniótico (el que rodea al feto durante el embarazo).

Juan Gérvas

Médico general jubilado, Equipo CESCA (Madrid, España). jjgervas@gmail.com; mpf1945@gmail.com; www.equipocesca.org; @JuanGrvas

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